華大基因の無傷検査を巡る問題

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華大基因の無傷検査を巡る問題

华大基因,一家销售公司?

曾经被冠以“基因界的腾讯”的华大基因,正陷入一场前所未有的危机。

“我们员工中不允许有出生缺陷,否则就是我们 7000 人的耻辱。”华大基因创始人汪健曾于5月28日的贵州“中国国际大数据产业博览会”上公开表示。这句话对如今的华大来说却像是一次“打脸”。

《华大癌变》的报道,数位高龄产妇产前因接受医生建议,做了华大基因提供的“无创DNA检测”,因手持显示“低风险”的报告,在多番征询医嘱后仍没有做穿刺检查,结果诞下唐氏儿。

据国家基因库数据披露,唐氏综合征又称21-三体综合征,是一种常染色体数目异常疾病,病因是多了一个 21 号染色体:正常人有 2 个,患者有 3 个。新生儿发生率 1/800 至 1/1000,换句话说,1 万人里面有 10 个唐氏儿,而目前媒体公开报道使用华大基因无创检测,因漏检而诞生的唐氏儿数量已达 19 个。

面对数量如此之高的“无创漏检”家庭的悲剧,这项被医学界和媒体推崇备至的“无创DNA”检测技术到底发展如何?一同来看。

备受质疑的无创DNA检测

无创 DNA 检测(NIPT)是近年发展起来的高通量基因测序技术,目的为检测胎儿是否患三大染色体疾病。通过采集 10 mL 孕妇的静脉血,以孕妇血液作为检测标本,而无需进入羊膜腔。

无创技术有几项固有缺陷,不容忽视:该检测不能对全部染色体进行筛查(目前针对21、18、13三体),尤其无法对双胎和嵌合型染色体异常无法检测,而这类异常极其有必要进行羊水穿刺进行诊断。

而作为一项“有创”的侵入性检查,羊水穿刺的潜在影响中包含了流产这一项,令不少产妇生畏。事实上,羊水穿刺术是在B超引导下进行的,近年来有文献报道由其导致的流产率仅为1/1600

引用武汉大学人民医院超声影像科主任医师初洪钢教授关于产检技术的论述,“作为筛查手段,唐筛不能做到确诊,所以谈不上准确,没有“准确率”一说。通常以“检出率”和“假阳性率”来评价某一个筛查手段。检出率高且假阳性率低是一个好的筛查手段的标准。羊水穿刺是产前诊断的金标准。无创无法取代羊穿。无创结果高危仍建议进行羊膜腔穿刺。”

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综上,从准确率上来看,羊穿>无创>唐筛;从风险上来看,羊穿>唐筛=无创。

其中,“假阳性”是指实际无病或阴性,但被判为有病或阳性。相对应的假阴性,便是华大基因漏检事件中,实际有病但根据筛检试验被定为无病的产妇们。

无创DNA的漏检率必须被控制在一定范围内,华大近日的回应中一味以“技术的局限性”为推脱,令人无法接受。

几年前,曾经的独角兽血液检测公司 Theranos 被控涉嫌诈欺,从最高估值 90 亿美元到面临倒闭,只历时2年时间。Theranos 公司研发的检测仪器 Edison 宣称只需采取患者指尖的几滴血,就可以检测到静脉抽血这样的传统检测方式才能完成的数据。而经其员工匿名披露:Edison 只处理 200 项检测项目中的 15 项,剩下 90 % 使用传统仪器,以此维持表面的高准确度,骗过了 CMS(美国医保与救助中心)的检测。创始人 Elizabeth Holmes 与美国证券交易委员会( Securities and Exchange Commission, 简称 SEC) 于今年和解民事欺诈指控,Holmes 承诺将放弃她在 Theranos 的投票控制权、支付 50 万美元罚款、同意 10 年内不会任上市公司高层或董事。

Theranos 所处的血液检测领域并不能与华大基因的测序行业相提并论,而且无创DNA检测本身的漏检率有多大过错需要调查机构介入才能更清楚地知晓,但这个因漏检率过高而被美国FDA介入调查的案例值得借鉴。

测序行业的“自主研发能力”

漏检率过高的“无创DNA”只是此次华大危机的一个导火索,从公司定位、产业链布局到研发投入,华大基因这家公司本身就有不少潜在问题。

华大基因身处基因测序行业的中游,壁垒不高,发展受限。美国的 Illumina 和 Thermo Fisher —— 两个全球产业链上游的“巨无霸”,分别拥有全球测序市场的71%和16%的市场份额(2016年)。面对持续上涨的仪器试剂耗材价格,渴望分割上游蛋糕的华大基因也露出了野心。

华大基因斥资 1.176 亿美元完成对上游企业美国Complete Genomics (下称CG) 的收购也被看作是摆脱上游控制采取的动作。就此,华大基因看似已经获得了基因测序仪的独立自主研发和生产能力,2015年和2016年的数据也显示着华大基因在头名供应商 Illumina 上消耗的采购成本逐渐下降,从2015年的1.99亿下降到2016年的1.38亿。

然而,华大财报披露的研发经费却有逐年递减之势。对比国内三家专注基因测序领域的上市公司华大基因、达安基因、贝瑞基因,一个明显的特点是研发投入捉襟见肘,三家公司在2017年的研发投入金额分别为1.74亿元、1.65亿元和0.40亿元,而只有达安基因是同比增加投入的。反观仪器及试剂已然成熟的 Illumina 还依然在2017年增加研发投入,投入金额多达5.46亿美元(34.4亿人民币)。

另外,华大基因的销售人员数量众多一直饱受争议,争议的重点不在于人员构成而在于华大基因所在的医疗服务领域人员定位就应该是研发人员占据主导。唯一在业务范围和营收体量上可对标华大基因的达安基因,也在销售人员的扩充上不敢怠慢。

焦点分析 | 华大基因,一家销售公司?“通过基因检测等手段,为医疗机构、科研机构、企事业单位等提供基因组学类的诊断和研究服务。”这是华大基因的公司简介。可是依赖“直销+代理”的销售网络获得营业收入的提升,对于争议不断的企业终究不见得是长久之计。

华大基因的2017年年报显示,生育健康类产品营收占比同去年相比只增加了0.08个百分点,但占营收比重还是超过了50%。而产品的毛利率也是高达67.77%,占据榜首。

焦点分析 | 华大基因,一家销售公司?这也意味着,此次事件的主角无创产检,正是其收入的主要来源。直白的说,华大如若不加大投入研发,不但其营收可能受此风波影响,甚而不排除重演独角兽 Theranos 的历史悲剧的可能。

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Google翻訳などのAIを使い、編集者が補正した文章です。

かつて「遺伝子界のテンセント」の称号を持っていた華大基因(BGI:深圳華大基因科技有限公司)は今まさに前代未聞の危機に陥っている。

「われわれスタッフは出産ミスを許さない。でなければそれはスタッフ7000名の恥だからである」と、華大基因の創始者である汪建氏は5月28日に貴州で開かれた「中国国際ビッグデータ産業博覧会」でこのように発言した。この言葉は今の華大基因に対して却って「アンチノミー」となっている。

『華大癌変』の報道によると、出産前に医師のアドバイスを受けた高齢出産の妊婦の何名かは、華大基因が提供する無傷検査を行い、「低リスク」の報告を手にして、何度も医師のアドバイスをうかがった後にそれでも羊水穿刺(せんし)検査を受けず、結果としてダウン症児が生まれたのである。

中国国家遺伝子バンクが披露したデータによると、またの名をトリソミー21と呼ばれるダウン症候群は染色体の異常によっておこる病気で、21番目の染色体が1本多く、正常な人であれば2本で対をなしているが、ダウン症患者は3本となっている。新生児の発生率は1/800から1/1000で、言い換えれば1万人に10人のダウン症児が生まれるが、華大基因が用いた無傷検査の検査ミスにより誕生したダウン症児が19例にのぼる。

このように高い数字の無傷検査ミスにより家族に悲劇が訪れた。医学界とメディアが高く評価し称賛してきた「無傷DNA検査」技術とはいったいどのように発展しているのか。一緒に見てみよう。

大いに疑問視されている無傷DNA検査とは

無侵襲DNA検査は近年発展してきたハイスループットスクリーニングの遺伝子測定技術で、胎児が三大染色体異常(ダウン症候群・エドワード症候群・パトー症候群)であるかどうかを調べることが目的である。通常は妊婦の末梢静脈血を10ml採血してそれを検査サンプルとするため羊膜内には入る必要がない。

無傷検査はそもそもいくつか欠陥があり、軽視できない。すべての染色体のスクリーニング検査を行うことは不可能であり(目下、21、18、13番目の染色体に限られる)、とりわけ双子とキメラ染色体(訳注:同一個体にふたつの異なった遺伝子情報をもつ)の異常を検査する方法はなく、この種類の異常は羊水穿刺検査を行って診断することがとりわけ必要である。

しかしながら「有傷(羊水穿刺検査)」は子宮内に侵入し胎児の細胞を採取するため、流産するおそれがあるとされて少なからず妊婦を怖がらせている。しかし実際のところ、羊水穿刺検査は超音波検査(エコー)の誘導で行われ、近年の文献ではこの検査によって流産する確率はわずか1/1600と発表されている。

武漢大学人民病院の超音波放射線科主任医師である初洪鋼教授は出産検査技術に関してこう述べている。「スクリーニングの手段としてダウン症スクリーニング検査(母体血清マーカー)は確実ではなく、したがって精度が高いとはいえず、「正確率」も一概に言えない。通常は「検出率」と「偽陽性率」でスクリーニングを評価する。検出率が高いが偽陽性率が低ければ、良いスクリーニング手段の基準となる。羊水穿刺検査は出産前診断の至適基準である。無傷検査は羊水検査にとってかわることはできない。無傷検査はダウン症児の生まれるリスクが高いため、やはり羊水穿刺検査をするというアドバイスを行う。

まとめると、正確性からみて、羊水穿刺検査>無傷検査>ダウン症スクリーニング検査となる。危険性からみると羊水穿刺検査>無傷検査=ダウン症スクリーニング検査である。

その中で「偽陽性」は実際には病気でない者あるいは陰性であるのに、病気である者または陽性と判定されることを指す。相対的に偽陰性はほかならぬ華大基因の事故で見つかったもので、実際には病気であるのにスクリーニング検査結果によって病気でないと診断された妊婦である。

無傷検査のミス率は一定の範囲内で必ずコントロールしなければならないが、華大基因は最近の回答の中で「技術的な限界である」と責任逃れの発言をした。とても受け入れがたいものである。

数年前、詐欺容疑で訴えられたかつてのユニコーン企業であった血液検査会社セラノス(Theranos)は、最高90億ドルの評価額をつけられていたが、その後わずか2年間で閉鎖に追い込まれた。セラノス(Theranos)が研究開発した自社のエディソン(Edison)は患者の指先から何滴かの血液を採取するだけで従来の静脈採血検査方法のデータをとることができるとしていた。しかしながら匿名の従業員が告発した内容では、エディソン(Edison)が検査できるのは200の検査項目のうち15項目のみだ。残りの90%は従来の機器を使用することにより、この表面上の高水準を維持することができ、CMS(Centcmsers for Medicareand Medicaid Services:アメリカ公的医療保健センター)の検査を誤魔化して検査をパスした。創始者のエリザベス・ホームズ(Elizabeth Holmes)とアメリカ証券取引委員会( U.S. Securities and Exchange Commission、略称: SEC)は2018年民事訴訟で和解し、エリザベス・ホームズ(Elizabeth Holmes)は自社株を返却、罰金50万ドルを支払い、今後10年間にわたり上場会社の幹部や役職に就かないことを承諾した。

セラノス(Theranos)での血液検査分野は華大基因のシークエンス業務と同列に論じることはできない。また、無傷検査はもともと検査漏れ率がどれほどのミスがあるのか調査機関が介入してはじめてはっきりと明らかにすることができる。しかしこの高すぎる検査漏れ率によって、FDA(Food and Drug Administration:アメリカ食品医薬品局)がすでに介入して調査した事案は一考に値する。

シークエンス業務の「自主研究開発能力」

無傷DNA検査の過大な検査もれミスは華大基因を危機に落とす導火線であり、会社の位置づけやサプライチェーンの配置から研究開発の投入まで、華大基因そのものに少なからず潜在的に問題があった。

華大基因の遺伝子シークエンス業界は中間に位置し、強みもそれほど多くなく、発展には限りがある。アメリカのイルミナ(Illumina)とサーモフィッシャーサイエンス(Themo Fisher)はともに全世界で先陣を切る「ビッグボス」であり、全世界のシークエンス市場の71%と16%の市場をシェアしている(2016年)。高騰し続ける機器・試薬・消耗品に直面し、分割された市場のパイを狙った華大基因の野心が露出した。

華大基因は1.176億ドルの資金を拠出し、先進企業であるアメリカ企業のコンプリート・ゲノミクス(Complete Genomics:以下CGとする)を買収したのは、これら先進企業のコントロールからの脱却とみられる。これにより華大基因はすでに独自に遺伝子シークエンス技術の研究開発および生産能力を獲得したようにもみえる。2015年と2016年のデータでも華大基因はトップベンダーのイルミナ(Illumina)で消耗品の購買コストが次第に下降し、2015年の1.99億ドルから2016年の1.38億ドルに下がっていることを示している。

けれども、華大基因の研究開発費は逆に年々減少しているとの財務報告があった。国内三社の遺伝子検査に注力する株式上場会社の華大基因、達安基因(中山大学达安基因股份有限公司)、貝瑞基因(北京贝瑞和康生物技术有限公司)を比べると、ひとつ明らかな特徴がある。研究開発の投入はこちらを立てればあちらが立たずといった具合であり、三社の2017年における研究開発費はそれぞれ1.74億元、1.65億元、0.40億元ではあるものの、達安基因のみが前年比よりも増加している。測定機器および試薬品はすでに成熟したイルミナ(Illumina)が依然として2017年も研究開発費を増加し、投入金額は5.46億ドル(34.4億人民元)にも達する。

そのほか華大基因の販売従業員数が多く、ずっと争議の的である。争議の重点は人員の構成ではなく、華大基因が所属する医療サービスエリアの従業員なら研究員が主導権を握ると位置づけるべきである。唯一業務範囲と営業収入の規模において華大基因と同じレベルの達安基因も販売従業員の拡充においてはおざなりにできない。

「遺伝子検査のアプローチを通じて、医療機関、科学研究機関、企業や公共機関などのためにゲノミクス診断と研究サービスを提供します」。これは華大基因の会社プロフィールである。しかし「直売+代理」の販売ネットワークに依存して営業収入アップをはかり、争議が絶えない企業に対しては結局根本的な解決方法とは言えない。

華大基因の2017年の年報によると、リプロダクティブヘルス商品の収益は前年に比べ0.08%ptだけ増加したが、営業収入の比重は50%を超えている。しかも商品の粗利率(売上総利益率)は67.77%に達し、ランキング首位である。

この事件の主役である無傷検査はまさに収益の主な源であることを意味している。ストレートに言えば、華大基因がもし研究開発費の投入を拡大しなければ、会社の収益に打撃をこうむるだけでなく、ユニコーン企業の血液検査会社セラノスのような歴史的悲劇の二の舞の可能性もなくはない。

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